Cell：揭示阿尔茨海默病新机制：大脑“清洁工”能量不足，很难清除蛋白斑

阿尔茨海默病（AD）的找到至今已即使如此了一个多世纪，但始终是一个仅仅预防，病人或病人者的疾病。基因组及环境被并不认为是掀起该病的关键性因素。其中都，髓系细胞核2中都理解触发受体（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默病密切相关的基因组。近日，明尼苏达大学医科的一项新研究成果说明，TREM2的高风险等位基因会致使大脑中都的免疫细胞核——小质细胞核动能赤字。当这些细胞核在动能帐目情况下工作时，它们仅仅发挥依赖性拔除抗原斑点的造就，因而仅仅保护大脑免受抗原斑点的损伤。β-淀粉样抗原是一种质抗原，它是大脑在行使短时间功能性时诱发的一种副产物。如果这些抗原质未能被迅速拔除，涌进构成斑点块，它就会损伤附近的大脑。β-淀粉样抗原斑点块是阿尔茨海默病的主要生化特征之一。该研究成果的资深作者Marco Colonna教授感叹，“每个人都有一些抗原斑点，但这些小质细胞核的社区活动能影响斑点块对大脑的损伤往往。”如果小胶细胞核功能性障碍，大脑就会加速神经退化的步骤。如果这些细胞核功能性更强大，大脑就可以延迟这个步骤。”这项研究成果结果说明，如果能让小质细胞核保持动能丰沛，那么我们就必需减小神经损伤，预先阻扰老年痴呆症患者经历认知衰微。这项研究成果发表在8年末10日的Cell期刊上。视频可能：Cell动能帐目的小质细胞核自噬被激活小质细胞核是大脑中都的看护，它们吞噬并摧残死亡的细胞核，细菌和分子碎裂。Colonna和他的同事在此之前的研究成果仍未说明，短时间的小质细胞核必需包围抗原斑点，遏制损伤区域。然而，缺乏TREM2的血清的小质细胞核仅仅完成这些功能性，它们会照样抗原斑点更广泛地游离并损伤大脑。为了确并不认为何装载某种TREM2等位基因的小质细胞核仅仅完成自己的职责，Colonna、博士后研究成果医护人员Tyler Ulland和博士生Wilbur Song及同事们构建了易诱发淀粉样斑点和敲除TREM2的血清。当研究成果医护人员在显微镜下通过观察小质细胞核时，他们找到这些细胞核内诱发了大量的自噬囊泡（autophagic vesicles），这些自噬精神稳定状态密切关系的小质细胞核准备消化自身的抗原质。紧密结合葡萄糖组学和RNADNA，研究成果医护人员找到这种精神稳定状态自噬与mTOR信号通路缺失有关，而mTOR信号通路能影响ATP低水平和酪氨酸途径，这意味着小质细胞核的动能储备刚刚耗尽。每一次，研究成果医护人员通过观察了装载了高风险TREM2等位基因的老年痴呆症患者尸检的小质细胞核。这些细胞核的自噬系统除此以外被所致激活。在AD数学方法血清（5XFAD）中都，遗漏TREM2会使自噬精神稳定状态密切关系。视频可能：Cell为小质细胞核供能，丧失其吞噬功能性研究成果医护人员推测，如果TREM2缺乏致使了动能短缺，那么为小质细胞核给予额外的动能或许能会丧失它们的工作能力。研究成果医护人员用一种动能丰富的中都间体——Cyclocreatine妥善处理血清小质细胞核，果然找到这些小质细胞核重新包围了淀粉样抗原斑点块。为了验证这种中都间体是否能减小各部位大脑的损伤，研究成果医护人员给敲除TREM2的血清喂饲了6个年末的Cyclocreatine或安慰剂。结果找到，在喂饲Cyclocreatine的血清的大脑中都，小质细胞核包围抗原斑点，大脑损伤显着减小。Ulland感叹：“如果你补足小质细胞核的葡萄糖能力，你可以减小很多损伤。这说明，小质细胞核需要稳定状态良好才能妥善处理这些对大脑的威胁。”动能补足（+cyclocr）可以保护Trem敲除的AD数学方法血清的大脑。（蓝色：淀粉样抗原斑点。紫色：小质细胞核）视频可能：Cell寻找具备多种不同Cyclocreatine功能性的物质Cyclocreatine和它的多种不同物肌酸（creatine）被作为补足剂补足剂购入来增肌。然而，这些中都间体与肺癌、肝脏疾病和葡萄糖原因有关。研究成果医护人员仍未开始评量其他必需支持动能葡萄糖，同时又不能Cyclocreatine症状的中都间体。Colonna感叹：“我们强烈反对去零售店为你的父母或祖父母购买Cyclocreatine。摄入Cyclocreatine，比如说是长期摄入，会有十分严重的风险。”TREM2是小质细胞核上的一种较厚受体，它的等位基因降低了患老年痴呆症的风险，这说明功能性齐全的小质细胞核在大脑外敌疾病的能力中都起着关键性依赖性。Colonna感叹：“我们准备意图表明能否让小质细胞核过极度密切关系从而使它们的功能性比短时间情况下更强大。如果仅仅丧失短时间功能性，那么小质细胞核病人只会对那些小质细胞核存在缺失的人简单。但是如果能使小质细胞核所致密切关系，这种疗法或许对每个人都简单。这是一种有趣的可能性。”原始出处;Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang, et al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell. 10 August 2017.